将围术期医学的概念具体化，进而支撑麻醉医生在临床实践中践行POM
围术期医学是以手术患者为中心、价值医疗为基础的多学科围手术期管理的一门学科。围术期应激是指术前、术中、术后各种刺激反应的总称 ；围术期应激和患者既往的合并症是围术期发生严重不良事件病理生理学基础。围术期医学终极目标是促进患者术后高质量恢复。围术期应利用各种临床风险评分或生物标志物来识别那些可能发生严重不良事件的高危患者，对这些高危患者采用诸如：围术期器官保护、严密监视、特异性的早期干预等具有特异性的临床管理路径才可能提高患者预后，如致残率、健康生存质量和致死率的改善。
前言
在医学文献中越来越多地使用“围术期医学”（POM）这一概念，但尚无其统一的定义。本篇叙述性综述旨在将围术期医学的概念具体化，进而支撑麻醉医生在临床实践中践行POM。本文概述了手术患者预后相关的流行病学、病理生理学和危险因素方面的基本知识，进而简述了业已表明能够改善患者预后的围术期管理方案和干预措施，重点是降低高危患者严重不良事件（MAEs）的发生率和严重性。基于这一设想，本文还阐述了将围术期管理的各项措施纳入总体概念模型中，并提出了一个实用的POM定义。文末论述了如何实施POM管理。
流行病学
手术治疗外科疾病
可以手术治疗的疾病负担持续增加，2012年全球大约实施3.12 亿台手术1，尽管各国对于手术的定义和手术的类型划分存在差异，但研究表明：这种增长适合于所有经济和社会环境2。伴随人的预期寿命增加，同期需要手术治疗的疾病概率增加，达顶峰时约每10万人中1533人需要接受手术治疗1 。在不久的将来，随着预期寿命的增加3、衰弱症、合并症增加，更多的患者需要手术干预治疗。因而，未来会有更多的高危患者接受手术、麻醉和围术期管理。
术后转归
死亡率、致残率和健康相关生活质量是患者预后的重要指标4，5。在欧洲和高收入国家，关于死亡率的大多数流行病学数据来自国家注册登记6,7和大型前瞻性研究。粗略短期的死亡率差异很大，取决于诸如患者的健康状况、手术的类型、紧迫程度、医疗人员数量和技术水平、 患者的数量和随访时间等多种因素。
EuSOS 研究表明欧洲各国住院患者死亡率为4％，差异很大9。其他国家或最新的研究显示更低的死亡率6,8,10 – 12，但来自这些研究都具有一些主要相似点：手术人群具有广泛异质性，这些具有高风险差异性人群高于平均死亡率。一个大型队列研究发现， 围术期高达80％死亡发生于12％的高危患者群11。对这些高风险人群的识别具有一定的挑战性（图1)。围术期管理的相关研究中通常忽略了患者、手术、麻醉、治疗过程和医院基础设施等因素之间的复杂关系。
图1与围术期转归相关的因素
尽管已有一些不同手术人群（例如结肠癌患者）长期预后的研究数据，但很少有术后30天以上的转归及其影响因素的研究数据。Khuri 等人13具有里程碑意义的研究中显示大手术后的30天内死亡率为3％，平均随访8年后患者的死亡率为36％。在进行综合风险调整分析后，作者发现术后（严重不良事件）MAEs对短期和长期生存都具有重大影响。术后MAEs与死亡率之间的关联在老年患者中尤为重要14,15。这些研究发现成为围手术期管理的一个转折点，为实现提高生存率的目标，应把重点放在术后MAEs的预防或早期治疗上16。
术后转归相关的危险因素
目前已经确定一些围术期危险因素、术后MAEs与患者预后之间的关联，从而可根据危险因素对患者进行分层。
以既往经验，第一个重要步骤是识别非临床的，与患者独立的危险因素，例如医院的学术水平、护士的教育程度、护理人员配备和工作量等，都会对患者的术后康复和生存率产生重大影响17 – 19（图1)。
第二步是确定一些潜在可纠正的因素，例如患者衰弱症（是一种生理功能储备减少伴随对应激或压力易感一种状态20）与患者的预后，诸如死亡率，致残率和健康生活质量相关。
第三，采用已证明可改善患者预后的器官保护干预策略21和围术期管理措施22,23。
最后一步是识别那些可从专用的围术期管理路径中受益的高危患者24,25。但在管理路径中涉及的增加重症监护利用似乎对特定人群如择期手术或老年患者的死亡率没有明显影响26 – 28。
围术期病理生理和器官损伤
围术期应激的诱发和分期
围术期应激在器官损伤和功能障碍中起着重要的作用，是术后MAEs、急性疾病和预后的病理生理基础（图2)。
围术期应激没有统一的定义，我们将其定义为对发生在术前、术中和术后的刺激引起总的生理反应。除外其他因素，这种反应受刺激原、如何感知（病理性或生理性的）、个体基因组、既往身体状况（包括衰弱症和合并症）和环境的调节。
在整个围术期，机体面对的各种伤害（如焦虑、禁食、脱水、手术创伤、炎性物质、感染）可以诱发并调节应激反应。
应激反应可以分为3个连续的阶段29。前两个阶段称之为“警觉期”和“抵抗期”29，其特征在于非特异性的激活即刻反应系统，在大多数情况下对伤害刺激是有益的，局部的、适应性的反应，这对于受伤后的愈合过程至关重要。但在某些患者遭受严重的、长期的或反复的伤害刺激（如在围术期常遇到的）时，应激反应进入第三阶段（衰竭期），在该阶段，应激反应本身较机体受到威胁更具破坏性而导致器官损伤30。
对围术期应激源的即刻反应
面对伤害刺激几乎即刻的反应就是激活自主神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴，使机体做好“战斗或逃跑”准备。该反应由内源性儿茶酚胺介导。垂体前叶释放的促肾上腺皮质激素介导肾上腺皮质醇释放进入循环31。在短期内，皮质醇会进一步刺激肾上腺髓质释放肾上腺素32并刺激肝脏和骨骼肌的糖异生和糖原分解，导致围术期高糖血症33。先天免疫系统细胞表面的模式识别受体，尤其是Toll样受体会感应到组织损伤的副产物和细菌的成分，从而诱发细胞因子的局部释放34。细胞因子趋化中性粒细胞、激活凝血和补体级联反应，以限制损伤的扩散。
围术期应激反应和器官损伤
围术期长时间和/或严重的局部促炎介质可“溢出“、释放到循环系统而引发全身性炎症综合症（SIRS）和过度的交感神经刺激30。过度的炎症反应与器官水平的不良效应直接相关，例如术后谵妄35、心肌损伤36和急性肾损伤（AKI）37。儿茶酚胺持续升高会调节代谢健康新概念包括，导致胰岛素抵抗和高血糖症，而这些已证实可直接引起细胞损伤38。过多的儿茶酚胺亦可致心律失常，导致心脏负荷增加，引起围术期心肌缺血39。长时间的SIRS和持续儿茶酚胺升高进一步调节免疫反应并刺激细菌生长，表现为对术后感染和败血症易感现象34。在肺部中性粒细胞和巨噬细胞聚集和激活可导致肺泡-毛细血管膜的崩解、毛细血管渗漏和表面活性物质的丢失，从而引起术后肺水肿和肺不张40。最后，凝血级联反应的过度激活会引起高凝状态，而增加术后出现血栓栓塞并发症的风险（例如肺栓塞）和器官水平损伤（例如急性肾脏或心肌损伤）。
围术期管理目标
围术期管理和术后严重不良事件
以往的观点，麻醉的首要任务是确保术中安全，避免术中死亡。麻醉经过几十年的发展，手术变得异常安全41。但术后死亡仍然存在，且与术后MAEs相关10,42。高危患者的术后MAEs与术后死亡率之间可能存在因果关系13,43。
20世纪90年代初的研究报道术后MAEs与术后不良预后相关。这些研究提出了“挽救失败“的概念，即未能识别和处理术后MAEs而导致死亡，死亡率较高的常见术后MAEs包括出血、非计划插管、败血症、肺炎、肾功能衰竭、心肌损伤和心梗、中风16，43.而使挽救失败率降低的要点是高质量的围术期管理45。
围术期管理的组成
围术期管理的主要组成如下（图3）：
(1）早期风险评估来识别高危患者，并就风险与患者、代理人及医护之间进行沟通；其中也包括基于患者价值观和拟定目标、针对高危患者制定的备用治疗策略。
(2)在应用和协调围术期管理路径时应根据治疗前（术前优化）、后（避免挽救失败）的关键期MAEs的风险进行相应调整。由于预测模型并不完美，在围术期需要对患者进行反复风险评估，这样可使患者在围术期风险预测发生改变时临床管理路径也随之改变。
(3) 识别低危MAEs患者以成本-效应方式46,47达到以下目的：
(a) 在中、低危MAEs患者中采用加速术后康复（ERAS）策略，以及 (b) 将更多资源集中于高危患者救治。
(4) 高危患者受益于以下方面：
(a) 对这类患者的身心状况进行优化以尽量减少不良事件的风险；
(b) 围术期器官保护；
(c) 通过常规风险评估来早期识别不良事件，进而改善围术期监管和疑难病例的治疗。可能包括计划进入高级监护病房（中级或高级的监护治疗），并由专门团队对住院的高危患者进行随访。
所有这些围术期管理的组成要素都是麻醉医生的核心技能。
改善预后的围术期干预措施
MAEs可发生于术前、术中和术后，但导致死亡的MAEs大部分发生于术后24 -48 h48,49。为此术后早期管理是围术期管理的一个重要的、合理的关注点；因此对围术期干预效果的评估应集中在术后事件干预上。
有充分的证据表明：即使在治疗效果优越的团队和医院，高风险患者也会发生术后的。术后MAEs会增加治疗的费用51。围术期管理的主要优势在于，即使在医疗资源有限的情况下，也能通过早期识别和持续优化来有效管理这些MAEs。业已证明一些围术期干预措施可改善高危患者的预后。表格1总结了一些术前52–66、术中21，64,67–71和术后可因地制宜的干预措施。
表1 围术期优化管理的干预措施
围术期管理的总体构架
围术期医学
基于以上阐述的围术期管理的构架，对POM定义如下：围术期医学以手术患者为中心，尤其高危患者，以价值医疗为基础的多学科围手术期管理的一门学科。本定义未使用“恢复”一词，因为 “恢复”很难定义，且可能是不太合理的目标，尤其对那些可能从手术中不能获益的患者而言。此外，该定义也包含了那些存在外科治疗的疾病，但实际并未进行手术治疗，而是选用了其他治疗手段如：姑息治疗（图3）。
该定义的另一个优点：其以价值医疗为基础，即纳入了患者的价值观，以及成本效益81。此外，本定义突出了麻醉医师能从容地管理高危患者的“天然”能力。
POM的目标是通过合理利用可获得的资源，促进患者高质量的恢复，减少术后的致残，MAEs和死亡率。POM原则适用于所有外科手术患者，而高危患者更有可能从 POM 及其关键策略中受益82。
POM的一个重要附加价值是可对高要求、高花费患者的复杂治疗方案和资源管理进行个体化优化。遵循这些目标可以避免一些不加区分围术期的检查和干预措施，这也是全球“明智决策”倡议（倡导不必要检查、操作或治疗）之一83。
从麻醉学到围术期医学，扩展了麻醉医生在围术期的角色，意味着麻醉医生尤其应对那些存在MAEs风险增加、住院时间延长和不良预后的高危患者采用重点管理策略。非择期手术大部分为高危患者，采用围术期医学管理策略尤为重要。
尽管显示个体化的围术期干预措施可以改善术后转归，但仍需要更多证据来证明具有多个构成部分的POM作为一种复合管理模式能带来益处。现有的研究表明在术前有效实施的衰弱症筛查工具可以改善生存率25。10年期间高风险手术的风险校正的围术期死亡率降低了8-36％84，这种严重结局的降低可能与术后严重不良心脏事件85,86和术后败血症死亡率降低有关87,88。
正在英国进行的一项称之为“高危患者实施围术期医学管理的初步研究（）”重要研究89， 将会从三部分内容评估其临床效果和成本，包括：一，个体化的术前风险评估；二，高危患者的术后进入重症监护病房；三，由专职团队在病房进行术后随访。
加速康复外科
不同的围术期理念用于解决术后发病率高和住院时间长的问题，由一系列措施构成的“加速康复外科”（ERAS）项目是全面的围术期管理原则的最早表述之一。
ERAS项目是以患者为中心、坚持质量和安全的文化、依靠有效的学科间沟通来改善治疗间协调、避免过度医疗。ERAS 采用循证实践来减少对急性治疗后医疗服务、再入院，致残和死亡率的潜在需求。POM 和 ERAS理念具有一致目标即避免伤害并减少治疗上的差异，尽力确保术后最大可能获得持久的恢复。但ERAS项目侧重于基于手术类型界定的中、低风险同质的患者群。
ERAS 提出标准化、常规、考虑成本效益的、涵盖门诊服务的围术期管理路径90。而POM是通过更宽泛的方式提供风险调整的、配套的临床管理路径，包括对住院的高风险患者进行高强度的个体化治疗，而这些患者如果没有进一步的支持治疗，预后可能会很差11。领导力亦可能有所不同， ERAS的理念通常由外科医生驱动，POM的理念通常由麻醉和重症监护医学驱动。因此这些概念是相互补充的，ERAS可被视为POM管理范畴中的中低危患者合适的临床管理途径。
围术期医学中的风险评估
对于个体化的围术期管理将围术期医学的概念具体化，进而支撑麻醉医生在临床实践中践行POM，即将预防和治疗资源集中在最有可能从中受益的患者上，并避免低效甚至有害的资源管理，评估患者的风险是关键。早期识别高危患者和最佳风险分级是POM的基础。在整个围术期应对初始术前风险分级提出质疑，因为在整个住院期间可能需要进行修订。已经提出了一些围术期风险分级的方法，包括风险评分91 – 5， 生物标志物和其他试验，例如心肺运动试验（CPET）96,97。
风险评估
围术期风险评分可据预测结果和风险评估时机进行分类（表2)。
有一些风险评分可以预测全因死亡率52,91,92,95,98 – 102、心脏并发症95,103 – 106、肺部并发症95,107、肾脏并发症108或术后并发症甚至死亡91,109 – 111。出监护室的评分，例如 评分112可能有助于预测患者在普通病房的生存率，但其预测结果的准确性仍不确切113。
许多评分是人性化设计的，因为它们仅仅依靠收集患者的病史或基本实验室检查这些简单的信息。但有一些评分相对复杂，在一些科学研究中用于风险预测价值更大。外延的有效性是许多围术期评分的局限之处91。然而大多数评分可用于交流和治疗计划的风险分级，但几乎不能进行个体化风险评估。此外，仅有很少的风险评分涉及术前慢性病的治疗，纳入慢性治疗可能改善预测模型的准确性。最后仍缺乏对谵妄、出血和败血症等常见的MAEs的风险评分。
相对于验证过的一些简单的风险分级工具，最近，利用电子病历和麻醉信息系统的大数据采用机器学习技术建立的预测模型114,115似乎并未提高其识别风险能力。
尽管存在局限性，临床风险评分仍是尽早识别高危患者，支持特定的临床决策和调整临床路径的基础。
生物标志物
生物标志物可以提高风险评分的预测性能。心肌生物标志物预测模型建立尤为完善，大多具有良好预测性能的生物标志物都集中在预测心脏不良事件上（表2)。
此外，还建立了与其他MAEs相关的生物标志物，可用于整个围术期临床实践中以识别高危患者。因此，生物标志物不仅与术前风险分级密切相关，而且对于围术期风险监控包括后续风险再评估以尽早识别不良事件具有重要意义。
肌钙蛋白（以及引入的高敏肌钙蛋白）116 – 120和利钠肽116,118,121已经得到广泛研究，但其他标记物仍未得到充分的研究122 – 127。
术前高敏肌钙蛋白对术后死亡率具有较好预测能力116,118（表 2)。术前高敏肌钙蛋白值升高与术后严重的心血管事件和死亡率密切相关116 – 120,128。但很多研究显示术前高敏肌钙蛋白的超过99%参考上限值发生率较高116 – 120。如果术前肌钙蛋白测定不与其他风险分级工具结合使用，这种高发生率就会导致低阳性预测值和风险分类错误116 – 120。
采用序列生物标志物进行风险评估时，非心脏手术后高敏感性肌钙蛋白升高与非心脏并发症129， 30天和1年的死亡率119显著相关，与症状和心电图改变的无关。大样本的个体患者水平荟萃分析数据显示，术前利钠肽水平对30天死亡率和心肌梗塞（MI）的发生预测能力中等（表1)，但将利钠肽结合临床风险评分97,121可能会提高术后转归的预测能力。
尿量和血清肌酐是诊断 AKI 的重要指标。但对其围术期变化的解读具有挑战性。胱抑素C是一种功能性生物标志物，对各种情况下AKI都显示出较好识别度130。目前已经提出心脏手术中引起肾损伤的几种生物标志物131：例如中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（NGAL）对AKI有中到高等识别能力，但具有较高异质性131将围术期医学的概念具体化，进而支撑麻醉医生在临床实践中践行POM，132。前瞻性非心脏手术队列研究显示：内皮抑素，NGAL和胱抑素C133与AKI的恢复具有中度相关性，但在非心脏手术中肾损伤的生物标志物仍缺少研究。
很多其他生物标志物，如术前白蛋白134,135和血红蛋白（Hb）136 – 138，高血糖94 – 96和 C-反应蛋白97,139与术后死亡率和发病率增加有关。但这些生物标志物对于当前的风险评分是独立危险因素还是辅助价值，仍需进一步研究。同样，术后血红蛋白（Hb）、葡萄糖和乳酸等生物标志物已显示与MAEs（如出血、感染和其他主要MAEs）有关92,98 – 101但仍缺少充分研究。
功能性能力（F.C）
目前有三种方式来测定功能储备：主观评定日常活动量的代谢当量（METs），结构性问卷调查来评估的 METs和心肺运动测试(CPET)。
基于早期的小型研究，国际指南建议使用主观评定的METs作为识别高危患者的一种工具,来识别那些在非心脏手术前需要更进一步检查的高危患者140,141。其基本思路：手术治疗是一种应激，术前运动耐量的评估（应激评估）与应激相关的术后MAEs，尤其是心脏事件相关。
这种观点受到最近发表的大型国际前瞻性METS 研究所质疑97。在这项METS 研究中，用METS进行的主观功能储备评估与CPET的心肺耐量无关，也不能预测术后发病率或死亡率。同时使用CPET测量的峰值氧耗和无氧阈值均与30天死亡率或MI无关，而且和一些简单的临床评分相比,CPET不能改善30天死亡率或MI的预测结果97。但是，CPET得出的峰值耗氧确实改善了术后并发症综合结果的预测97。
值得注意的是，使用运动耐量结构化问卷：杜克活动指数量表，可对 23％的患者进行重新分类，以预测30天的死亡率或死亡事件97。然而健康新概念包括，能够恰当识别好坏结局的最佳评分尚充满未知。
鉴于术前衰弱症与术后结局之间有很强的相关性142,143, 将衰弱症相关的特征用于风险分级工具是合理的。术后潜在的危险因素可能是缺乏早期下床活动，这与住院时间延长有关144,145。另一个潜在的危险因素可能是缺乏早期进食，这也与住院时间延长有关146。
其他预测因素
尽管术后低氧血症被认为是严重危及健康的因素147，仍缺少将其作为术后MAEs的预测因素的研究报道。术后液体平衡68,148或围手术期心率149可能是术后 MAEs的危险因素。术后早期的认知功能障碍可能是长期预后较好的预测指标150 – 152。
围术期医学管理
将研究结果应用于临床实践直接造福患者可能需要数十年的时间153。非临床因素可能有助于POM的更快实施154。
POM涵盖了对高风险手术患者的优化管理：从考虑手术到术后管理，甚至可能包括出院后的病情监控和管理。这需要占用大量的医疗资源，并需要不同医护专业人员的配合。这些原则应根据个体化需求对围术期策略作相应的调整。因此，围术期管理不只是手术室内管理。
POM原则的应用需要因地制宜，并受当地基础设施、医院和手术量的影响（手术量多更有利）、包含内科医生稳定的围术期团队、以及足够的护士-患者比例（护士人数越多越有利）、高危患者随时间的分布（通过优化择期手术的安排避免出现高危患者堆积）和紧急情况的准备（图1)。
因此，围术期管理应该与当地特点（如法律或文化）、有限资源（如现有的资源）与标准化证据为基础的国内外指南建议相结合（表3)。前文已介绍了整个围术期可采取的提高质量倡议措施（表 1)。多学科协作可能对医疗行业的行为改变更有效175,176。
围术期管理的基础
成功的围术期管理包括构架（围术期管理的组织）、过程（做什么，何时做以及如何做）和结果（医疗的结果）这几个方面177。
管理构架意味着高危患者具有专门的临床管理途径，即在术前、手术结束和术后治疗结束等各时间点对患者进行反复的风险评估。高风险患者的有效过程管理可以通过简单的步骤来执行，例如清单、标准化流程、即用型的设施和解决方案、预案和明确的路径。沟通（反馈）和对预定结果的讨论是长久质量改进和优化的基本要素。
围术期管理的重要特征
围术期管理的重点是降低 MAE 的发生率和严重性。因此，POM的具体执行应考虑实施这些管理构架和过程以达到以下目的：
(1) 术前通过精确的风险分级准确的识别高危患者健康新概念包括，纳入特定围术期管理路径进行个体化的治疗、实施优化管理和器官保护。
(2) 在整个围术期，尤其是在围术期的关键节点（即手术前，手术结束时和从监护病房转入普通病房），反复进行风险再评估，以确保在每一环节都能得到最恰当的治疗。
(3) 尽早发现不良事件，并在医护之间对MAEs的进行充分沟通以寻求最佳治疗，并与患者和代理人进行沟通。
(4) 在整个围术期，医务人员应明确任务职责。
(5) 恰当使用药物、输血和输液，同时考虑其潜在不良事件。
(6) 围术期（手）卫生的管理措施，可减少非计划的术后院内感染的发生率。
这些重要步骤具有潜在高错误发生率，尤其是在非择期手术，临床医生和管理人员应当建立清单和流程图用以具体实施POM和质量改进计划。此外，表 1 总结了一些具体的术前52 – 63、手术中21,64,67 – 71和术后64,72 – 80可具体实施的临床干预措施以优化高危患者的围术期管理。