公元前235年，秦王赵政给吕不韦写了一封信，内容如下：“君何功于秦？秦封君河南，食十万户。君何亲于秦？号称仲父。其与家属徙处蜀！”
这短短的三十个字显得极为绝情，翻译成现在的白话就是：你对我大秦有什么功劳，凭什么分为10万户，占据洛阳城？你和秦国有什么亲缘关系？凭什么寡人要叫你仲父？你们全家人都流放到四川去吧吕不韦杂家，再也不想看到你们了。
根据《史记》中的记载，吕不韦看到这封信，当时就惊慌失措，辗转难眠，担心秦王嬴政最终会将他处死，并且连累到全家，选择了喝毒酒自杀。
吕不韦是一个非常聪明的人，他一眼就看出了秦王嬴政的打算。嬴政确实想弄死吕不韦嬴政为什么想弄死吕不韦，但吕不韦曾经为秦始皇父子上位，但吕不韦曾经为秦始皇父子上位立下汗马功劳，并且当时有不少朝中众臣为吕不韦求情，秦王嬴政才心不甘情不愿地放过了吕不韦。
公元前二三八年，秦王赵政举行了加冠礼，正式从母亲赵姬的手中接过了秦国的政权。嫪毐在这时却发起了政变，他梦想自己能够坐上秦王之位。
秦王嬴政指挥若定平定了这场叛乱，在调查这件案件的过程中吕不韦杂家，很多证据最终都指向了吕不韦。嫪毐是怎么样进宫的？在进宫之前和吕不韦有有很多说不清道不明的关系。
但秦王嬴政却选择了暂时忍声吞气，利用一年时间把自己的嫡系人马扶上位。在第2年的10月，秦王嬴政就宣布吕不韦和嫪毐叛乱有牵连，罢免了他的丞相职位，勒令他回到自己的封地洛阳居住。
然而吕不韦却过于高调，他在秦国苦心经营了10多年，手下有三千门客和数量庞大的家奴，在当时的七国都有盘根错节的关系。
当吕不韦离开咸阳的时候，整个队伍浩浩荡荡，好像是大军出征。不仅是人数众多，还运送了大量的金银财宝。这个消息传到咸阳城的时候，就让秦王嬴政非常愤怒。
吕不韦回到洛阳，山东六国派出了大量的使者问候吕不韦吕不韦杂家，再次送上了大量的礼物。探子回报秦王嬴政说：各国去拜访吕不韦的车辆，络绎不绝，可以说是一辆接一辆。
这个消息引起了秦王嬴政的高度警惕，他认为这不是一个好信号。在他的内心心处担心吕不韦会联合山东六国，再次发起合纵进攻秦国，从而达到报复秦国的目的。
“宁可我负天下人，不叫天下人负我”，还有一句话叫做“先下手为强，后下手遭殃”。吕不韦怎么想，秦王嬴政管不着。但主只要对自己有一点点的威胁都不能放过，秦王嬴政才最终下定决心消灭吕不韦的肉体和精神。
吕不韦死后，他手下的门客有上千人将他偷偷埋在了洛阳的北芒山。当时的政治传统是吕不韦的门人会忠于吕不韦，但不会忠于秦王嬴政。这些门人和吕不韦之间有君臣之义，因此会替吕不韦打理后事。
问题是这个规模过于庞大了，这就引起了秦王嬴政的强烈愤怒，他认为这些人是在示威游行，是在跟自己叫板。秦王嬴政就命令，所有参加葬礼者通通驱逐出境，俸禄在六百单以上的参与官员剥夺爵位流放到房陵，俸禄在五百以下的但凡和吕不韦有关系的统统流放。
吕不韦和秦王嬴政之间的矛盾重重，两个人之间不仅牵涉到权力斗争，还有路线斗争问题。秦王嬴政是一个强烈的法家路线主义者，吕不韦则是一个杂家，他认为应该包容儒家的宽容思想。吕不韦让门人编写的《吕氏春秋》就体现了这一点，这才引起了秦王嬴政对吕不韦门人的愤怒。
自古以来权力都是最好的春药，一旦沾染上就没有办法离开。吕不韦不愿意放弃自己手中的权力，秦王嬴政则希望能够尽早的夺取权力，两个人之间的矛盾是不可调和的矛盾嬴政为什么想弄死吕不韦，但吕不韦曾经为秦始皇父子上位，不是你死就是我亡，秦王嬴政肯定最终选择让吕不韦去死。